Síndrome de Angelman

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INTRODUÇÃO

O Síndrome de Angelman (SA) foi descrito pela primeira vez em 1965 por um Pediatra Inglês, Harry Angelman. Ele descreveu 3 crianças com um quadro neurológico caracterizado por perturbação do desenvolvimento intelectual, convulsões, peculiaridades faciais, ataxia, comprometimento grave de linguagem e crises de riso inadequado. Ele chamou-lhes “ Happy Puppet” (Fantoche feliz). A sua base genética foi identificada em 1987.

A incidência deste síndrome é estimada em 1:15000 nados vivos.

CLÍNICA

O atraso no desenvolvimento das crianças com SA é geralmente notado por volta dos seis meses; no entanto, as características clínicas típicas só surgem após o primeiro ano de vida, pelo que pode demorar vários anos até que o correto diagnóstico clínico seja óbvio.

O desenvolvimento da linguagem está significativamente afetado. A maioria dos indivíduos têm ausência total de linguagem, enquanto alguns têm um vocabulário de poucas palavras isoladas. Raros são aqueles capazes de utilizar frases. A comunicação não-verbal e a linguagem recetiva é superior à linguagem expressiva.

Apesar de todas as competências estarem comprometidas, observa-se uma variabilidade no comportamento adaptativo, sendo de realçar a socialização como uma área relativamente forte e as aptidões motoras como uma área fraca.

As perturbações do movimento incluem marcha atáxica e tremores. O atraso da aquisição dos marcos motores (sentar após os 12 meses, marcha entre os 2 e os 6 anos) deve-se precisamente a distúrbios do movimento, anomalias do tónus e alterações do equilíbrio. Muitas destas crianças caminham com os braços levantados e fletidos nos cotovelos, tendendo a ter uma marcha de base alargada com pronação dos tornozelos.

As características comportamentais do SA incluem uma atitude alegre, riso facilmente provocado, curto tempo de atenção, hiperexcitabilidade, necessidade reduzida de sono e uma afinidade por água. São observados comportamentos disruptivos na maioria dos pacientes, incluindo morder, beliscar, entre outros. Estas atitudes são, geralmente, devidas à hiperexcitabilidade, necessidade de atenção, pobre controlo sobre os movimentos e frustração pela incapacidade de comunicar eficazmente. Birras e comportamentos estereotipados são também frequentemente descritos. Um subgrupo substancial de crianças com SA apresenta uma perturbação do espetro do autismo como co-morbilidade.

Muitas destas crianças necessitam de dormir apenas 5 a 6 horas por noite e apresentam ciclos anómalos de sono-despertar, com múltiplos despertares noturnos. Este padrão de sono tende a melhorar com a idade.

As convulsões surgem em 80-95% das crianças com SA e normalmente iniciam antes dos 3 anos. Estas incluem convulsões mioclónicas, tónico-clónicas generalizadas e atónicas. Existem características do eletroencefalograma (EEG) sugestivas do SA, o qual pode ser útil para a suspeita precoce do diagnóstico, já que podem ser reconhecidas mesmo antes que as crises tenham início ou que o fenótipo seja reconhecível. Várias combinações de atividade delta rítmica de alta amplitude, usualmente de predomínio frontal, com ou sem pequenas espiculas; atividade teta rítmica com projeção generalizada ou nas regiões posteriores e surtos de ondas agudas de predomínio posterior são observados em > de 90% dos indivíduos com SA.

Outras características frequentemente observadas nestas crianças são: microcefalia (em 80%), anomalias crânio faciais (prognatismo, boca grande, dentes anormalmente espaçados). Um subgrupo apresenta hipopigmentação da pele, cabelo e olhos, quando comparados com a família. (Tabela 1. e Figura 1.)

Consistentes (100%) Frequentes (> 80%) Ocasionais (20 a 80%)
– Perturbação do desenvolvimento intelectual grave

– Perturbação do movimento/equilíbrio

– Comprometimento grave da linguagem

– Fenótipo comportamental (hiperexcitável, feliz, riso fácil)

– Microcefalia

– Convulsões

– Anomalias no EEG

– Problemas gastrointestinais (dificuldades na alimentação, refluxo gastro esofágico, obstipação)

– Fascínio por água

– Perturbação do sono

– Sialorreia

– Comportamento oral-motor

– Escoliose

– Hipopigmentação

– Sensibilidade aumentada ao calor

– Perturbação do crescimento, dependendo do genótipo

– Patologia ocular (erros de refração e estrabismo)

Tabela 1. Características clínicas do Síndrome de Angelman. Adaptado de Williams CA, Beaudet AL, Clayton-Smith J. et al. Angelman syndrome 2005:updated consensus for diagnostic criteria. Am J Med Genet. 2006;140 (5):413-418.

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Figura 1. Indivíduos com Síndrome de Angelman confirmado geneticamente. Williams CA, Driscoll DJ, Dagli AI. Clinical and genetic aspects of Angelman syndrome Genet Med. 2010;12(7): 385-95.

GENÉTICA

Em 1987, o relato de um caso de uma deleção no braço longo do cromossomo 15 (15q11-q13) materno permitiu reconhecer o SA como um exemplo de imprinting genómico. Este mecanismo é responsável por cerca de 70% dos casos de SA. Na década de 90, outros mecanismos genéticos vieram a ser descritos, como dissomia uniparental paterna (3-5%), defeitos no centro de imprinting (5%), mutações no gene UBE3A (8%) e outros mecanismo ainda não esclarecidos (10-15%), demonstrando tratar-se de uma síndrome determinada por múltiplos mecanismos genéticos.

Todo o quadro clínico desde síndrome é devido a uma disfunção na expressão ou função da proteína ubiquitina ligase E2A (UBE3A).

A maior parte dos estudos demonstra que pacientes sem deleção apresentam quadro clínico menos grave, o que facilita o desempenho funcional dificultando, no entanto, o seu diagnóstico.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da SA apoia-se, atualmente, numa tríade que engloba clínica, EEG e genética.

O EEG é particularmente importante para o diagnóstico em duas situações: nos pacientes com estudos genéticos negativos e no lactente, em que o fenótipo típico ainda não é evidente.

Os exames genéticos são particularmente importantes, sendo que em aproximadamente 80% dos casos, usando-se diferentes técnicas laboratoriais, pode-se confirmar a existência de deficiência em um dos cromossomos 15. Em 20% dos casos, o diagnóstico é baseado apenas em dados clínicos e de outros exames complementares, sendo o estudo genético normal.

O teste genético mais específico para o SA é a análise do padrão de metilação do DNA da região 15q11-13. Sendo positivo, são necessários outros testes para distinguir se se trata de uma deleção, dissomia uniparental ou defeitos no centro de imprinting.

O fluorescence in situ hybridization (FISH) ou o array – comparative genomic hybridisation (CGH – array) positivo indica uma deleção da região 15 q11-q13. A análise do polimorfismo do DNA mostrando ausência de alelos maternos no loci 15 q11-q13, resulta ou de uma deleção do cromossoma materno ou de dissomia uniparental. A análise do centro de imprinting sendo positiva mostra mutações no centro de imprinting.

Se a análise do padrão de metilação for negativa, procede-se à análise da mutação do UBE3A ou painéis multi-gene por sequenciação de nova geração.

CONCLUSÕES

Perante uma criança ou um adulto com atraso do neurodesenvolvimento é de considerar o Síndrome de Angelman, se o quadro clínico for sugestivo. É de facto muito importante um alto nível de suspeição clínica pois este facto pesa na escolha dos exames complementares de diagnóstico. A importância do diagnóstico assenta na possibilidade de antecipar problemas característicos desta patologia (ex. convulsões, perturbações do sono) e, na medida do possível, tratá-los. Por outro lado, é fundamental uma abordagem multidisciplinar para síndromes genéticos como o SA, influenciando todos os aspetos do dia-a-dia do doente. Apesar do risco de recorrência deste síndrome seja pequeno, é muito importante orientar as famílias para aconselhamento genético.

BIBLIOGRAFIA:

  1. Williams CA, Beaudet AL, Clayton-Smith J. et al. Angelman syndrome 2005:updated consensus for diagnostic criteria. Am J Med Genet. 2006;140 (5):413-418
  2. Williams CA, Driscoll DJ, Dagli AI. Clinical and genetic aspects of Angelman syndrome Genet Med. 2010; 12(7): 385-95.
  3. Bird LM. Angelman syndrome: review of clinical and molecular aspects. Appl Clin Genet. 2014;7:93-104.
  4. Ashrafzadeh F, Sadrnabavi A, Akhondian J et al. Angelman Syndrome: A Case Report. Iran J Child Neurol.2016; 10(2):86-9.

 

 

 

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